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近日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的一則公告徹底改寫了全球藥物研發(fā)的規(guī)則：?jiǎn)慰寺】贵w等藥物將逐步告別強(qiáng)制動(dòng)物試驗(yàn)的時(shí)代。這一自1938年以來(lái)沿用的監(jiān)管鐵律，在人工智能與類器官技術(shù)的突破性進(jìn)展推動(dòng)下，終于迎來(lái)了歷史性的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

根據(jù)FDA發(fā)布的公告，將逐步取消對(duì)單克隆抗體及其他藥物的動(dòng)物試驗(yàn)要求。FDA指出，計(jì)劃減少或取代包括單克隆抗體在內(nèi)的一些藥物的動(dòng)物試驗(yàn)，轉(zhuǎn)而采用其他方法，這些方法更貼近人體生理學(xué)。目前，F(xiàn)DA正在考慮的替代方案包括人工智能和計(jì)算方法，這些方法可以在計(jì)算機(jī)上進(jìn)行安全性預(yù)測(cè)，以及使用人類細(xì)胞系和類器官作為實(shí)驗(yàn)室模型。

談及此次FDA公告的市場(chǎng)影響，希格生科（Signet Therapeutics）創(chuàng)始人兼CEO、深圳清華大學(xué)研究院癌癥靶向治療研發(fā)中心主任張海生對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，F(xiàn)DA此次宣布將逐步取消對(duì)單克隆抗體及其他藥物的動(dòng)物試驗(yàn)強(qiáng)制要求，同時(shí)詳細(xì)說(shuō)明了如何用AI或真實(shí)世界數(shù)據(jù)、先進(jìn)試驗(yàn)技術(shù)，如類器官、器官芯片等，來(lái)替代動(dòng)物試驗(yàn)。這是一次更具里程碑意義的進(jìn)步。盡管看似更加細(xì)致，但實(shí)則更加務(wù)實(shí)、具體。同時(shí)，F(xiàn)DA還明確，如果采用這些方法成功替代動(dòng)物試驗(yàn)，將獲得優(yōu)先審批的權(quán)利，這無(wú)疑給眾多藥企帶來(lái)了動(dòng)力。

“過去，許多藥企可能會(huì)因?yàn)榘踩紤]，即使有了新政策，仍然選擇進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)，以確保無(wú)虞。而現(xiàn)在，政策明確鼓勵(lì)盡可能取消、取代或退出動(dòng)物試驗(yàn)，利用類器官或AI等新技術(shù)，并提供優(yōu)先審批的優(yōu)惠，這將激發(fā)眾多Biotech藥企的積極性?！睆埡Ｉ赋?，隨著越來(lái)越多的公司提供數(shù)據(jù)證明這一變革的可行性，未來(lái)或許在某一領(lǐng)域，如單抗，動(dòng)物試驗(yàn)將被取消。類器官或器官芯片等已能滿足相應(yīng)需求，這無(wú)疑是一個(gè)劃時(shí)代的重大事件。

法案塵埃落定？

從本次FDA披露的公告來(lái)看，其發(fā)布了一份路線圖，描述了其加快驗(yàn)證和采用與人類相關(guān)的非侵入性監(jiān)測(cè)的計(jì)劃，并表示將更新其指南，以便允許使用這些方法的數(shù)據(jù)能夠被納入考量。

根據(jù)FDA現(xiàn)代化法案2.0，F(xiàn)DA預(yù)計(jì)將在今年晚些時(shí)候舉辦一場(chǎng)公開研討會(huì)來(lái)討論非動(dòng)物性替代方法（NAMs）在藥物審批流程中的應(yīng)用，并將根據(jù)定于今年啟動(dòng)的ISTAND試點(diǎn)計(jì)劃的結(jié)果，逐步實(shí)施更廣泛的政策變革。這一試點(diǎn)項(xiàng)目將由某些制藥商在與FDA密切協(xié)商后通過使用非動(dòng)物方法來(lái)測(cè)試抗體。

實(shí)際上，早在2022年9月29日，美國(guó)參議院一致通過了FDA現(xiàn)代化法案2.0，該法案取消了新藥開發(fā)中對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)的絕對(duì)要求。2022年12月下旬，時(shí)任美國(guó)總統(tǒng)拜登正式簽署這一法案。取消動(dòng)物試驗(yàn)要求不意味著廢除動(dòng)物試驗(yàn)，而是允許在適當(dāng)?shù)那闆r下使用替代方法，如基于細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、微生理系統(tǒng)或生物打印與計(jì)算機(jī)模型等非動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)方法。2023年，首個(gè)基于類器官技術(shù)獲得的新藥獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

這也被視為類器官相關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為藥物IND或后續(xù)研發(fā)證據(jù)的重要里程碑。同年，國(guó)內(nèi)出臺(tái)《類器官藥敏檢測(cè)指導(dǎo)腫瘤精準(zhǔn)治療臨床應(yīng)用專家共識(shí)》。然而，至今為止，類器官在新藥藥效學(xué)驗(yàn)證、臨床前及臨床試驗(yàn)證據(jù)領(lǐng)域的應(yīng)用探索仍處于廣泛而初步的階段。

“當(dāng)時(shí)，業(yè)內(nèi)普遍持有一種觀點(diǎn)，認(rèn)為這種情況不過是‘雷聲大雨點(diǎn)小’，或許是出于壓力而采取的權(quán)宜之策。而這次的法案截然不同，如同雨滴終于落下?！睆埡ＩJ(rèn)為，此次FDA首選單抗作為試驗(yàn)先鋒也是有其特定考量。

單克隆抗體，本質(zhì)上源自人體蛋白、利用人體抗體構(gòu)建。動(dòng)物試驗(yàn)中，人們熟知人類蛋白進(jìn)入動(dòng)物體內(nèi)將視為異體蛋白，從而激發(fā)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。動(dòng)物體內(nèi)所觀察到的毒性，在人體中實(shí)際上并不存在，若在臨床前期使用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，難免會(huì)產(chǎn)生諸多干擾。

張海生指出，原本在人體中無(wú)毒的藥品，在動(dòng)物身上卻顯示出毒性，這種情形本身就難以成立。此外，動(dòng)物試驗(yàn)成本高昂，尤其是以猴子為試驗(yàn)對(duì)象時(shí)，試驗(yàn)結(jié)果的不確定性更是給藥物的臨床開發(fā)帶來(lái)了不小的挑戰(zhàn)?！斑x擇單抗作為試點(diǎn)，是因?yàn)閱慰乖谌梭w內(nèi)的毒性相對(duì)較小，而在動(dòng)物試驗(yàn)中卻問題重重，實(shí)際上應(yīng)予以淘汰。這種模型非但對(duì)藥物研發(fā)無(wú)益，反而成了絆腳石?！睆埡Ｉ硎?，單抗動(dòng)物試驗(yàn)常用猴子，猴子作為靈長(zhǎng)類動(dòng)物，在倫理和動(dòng)物保護(hù)方面都存在爭(zhēng)議。如果企業(yè)采用“類器官+AI”的方式能達(dá)到與動(dòng)物試驗(yàn)相近的效果，那就具備了明顯的優(yōu)勢(shì)。

從新藥研發(fā)核心要素來(lái)看，無(wú)非在于有效性與安全性。眾所周知，醫(yī)藥行業(yè)有個(gè)著名的“雙十定律”，即新藥從發(fā)現(xiàn)到上市需要耗時(shí)十年，耗資十億美元。但隨著開發(fā)難度提高、試驗(yàn)成本增加、監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)收緊等，如今各大跨國(guó)藥企開發(fā)一款新藥的金額遠(yuǎn)不止這個(gè)數(shù)字。

根據(jù)德勤最新發(fā)布的報(bào)告，全球TOP30醫(yī)藥創(chuàng)新公司推出一項(xiàng)新藥的平均成本達(dá)到了46億美元，這一數(shù)據(jù)反映了新藥研發(fā)成本的顯著增加。

張海生介紹，半數(shù)藥物在臨床階段遭遇失敗，主要因?yàn)樗鼈冊(cè)谂R床前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及二維細(xì)胞測(cè)試中雖展現(xiàn)療效，但在臨床階段卻難以復(fù)制這一效果。另外三成新藥研發(fā)的失敗源于臨床前未檢測(cè)到的毒性，如心臟毒性、神經(jīng)毒性等，導(dǎo)致藥物研發(fā)不得不終止。“顯然，這80%的難題是‘類器官+AI’技術(shù)可以解決的?！?/p>

類器官市場(chǎng)熱

根據(jù)公開信息，類器官是模擬器官結(jié)構(gòu)和功能的微型且簡(jiǎn)化的體外模型系統(tǒng)，由于其在疾病建模、藥物篩選、個(gè)性化醫(yī)療方面的前景，引起了人們廣泛的興趣。雖然在培養(yǎng)多種類器官方面已取得顯著成就，然而，組裝的復(fù)雜性和數(shù)據(jù)分析的難度仍是亟待解決的挑戰(zhàn)。而將AI引入到類器官研究中，通過提供新的方法和解讀角度，有可能加快類器官的開發(fā)和臨床應(yīng)用。

張海生也指出，在臨床早期開發(fā)時(shí)整合“類器官+AI”技術(shù)，可以將新藥研發(fā)時(shí)間縮短一半。在成本方面，采用類器官技術(shù)替代猴子實(shí)驗(yàn)，可顯著削減研發(fā)成本。對(duì)于Biotech公司而言，節(jié)省下來(lái)的時(shí)間和成本對(duì)于Biotech公司的存續(xù)和未來(lái)發(fā)展至關(guān)重要。

“AI不僅提高了篩選效率，還大幅拓寬了篩選廣度，而類器官則能更精確地提高篩選精度，將百萬(wàn)級(jí)的分子通過初步篩選，最終確定一兩個(gè)分子推進(jìn)至臨床階段。在此過程中，AI與類器官的迭代融合展現(xiàn)出了明顯的優(yōu)勢(shì)?！睆埡Ｉf(shuō)。

通常，AI提供更多可供類器官評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)，類器官則從表型和藥效角度告訴我們哪些分子最具潛力，基于此進(jìn)行優(yōu)化，合成新的分子，再由類器官進(jìn)行評(píng)價(jià)。因此，“類器官+AI”的迭代優(yōu)勢(shì)不僅服務(wù)于藥企研發(fā)的管線，還有潛力發(fā)展成為一個(gè)通用平臺(tái)，為更多的Biotech公司和制藥企業(yè)提供支持，實(shí)現(xiàn)邏輯閉環(huán)。

類器官技術(shù)的火熱也吸引資本要素進(jìn)入該領(lǐng)域。通過梳理公開信息，可以發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)類器官公司的成立時(shí)間大多集中在2015年至2021年間，整個(gè)行業(yè)尚處于萌芽并快速發(fā)展的初級(jí)階段。與之相匹配的是在資本市場(chǎng)上，類器官公司的融資也處于早期階段，大部分處于天使輪至A輪。目前，科途醫(yī)學(xué)、大橡科技、希格生科等企業(yè)均處于融資階段，其中科途醫(yī)學(xué)完成了數(shù)千萬(wàn)元人民幣的新一輪融資，大橡科技宣布獲數(shù)千萬(wàn)元A+輪融資，希格生科則宣布完成天使+輪近千萬(wàn)美金融資以及近期的超七千萬(wàn)元Pre-A輪融資及項(xiàng)目資助。

而當(dāng)前，初創(chuàng)企業(yè)深耕此領(lǐng)域，也面臨抉擇：是優(yōu)先追求技術(shù)上的突破，還是加速商業(yè)模式的實(shí)際應(yīng)用，抑或是著手資本整合？對(duì)此，張海生認(rèn)為，這就取決于其具體的應(yīng)用場(chǎng)景。例如，若從事單抗或細(xì)胞治療研究，便應(yīng)當(dāng)積極采納新興技術(shù)，如類器官，畢竟傳統(tǒng)的手段已顯不足。對(duì)于小分子藥物而言，傳統(tǒng)的GLP毒理學(xué)依然適用，可以選擇稍后處理這一事宜。換言之，如果傳統(tǒng)方法對(duì)于適應(yīng)癥或管線評(píng)估尚能達(dá)標(biāo)，比如達(dá)到七八十分的水平，可以延后引入新技術(shù)。

“然而，若傳統(tǒng)方法在您的管線或適應(yīng)證上表現(xiàn)不佳，未能達(dá)標(biāo)，您便應(yīng)主動(dòng)接受這些先進(jìn)技術(shù)。說(shuō)得直接一些，既然大家都有不足，都不夠完美，我寧愿選擇一種成本更低、速度更快、更符合FDA標(biāo)準(zhǔn)的‘不完美’?！睆埡Ｉf(shuō)。

中國(guó)市場(chǎng)“等風(fēng)來(lái)”

不過，要想推動(dòng)“類器官+AI”技術(shù)大規(guī)模落地，也尚需時(shí)日，突破多方壁壘，已成為業(yè)界人士亟需攻克的關(guān)鍵課題。

有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，目前，“類器官+AI”賽道想要實(shí)現(xiàn)良性發(fā)展，需要優(yōu)先解決監(jiān)管信任危機(jī)難題。一方面，需要解決數(shù)據(jù)可比性問題，原因在于不同實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的類器官存在表型差異（如肝臟類器官代謝活性波動(dòng)±18%）；另一方面，驗(yàn)證體系的缺失是當(dāng)前面臨的現(xiàn)實(shí)難題，鑒于FDA尚未發(fā)布器官芯片的性能驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)不得不自建參照體系以應(yīng)對(duì)。

“可以預(yù)見，F(xiàn)DA不久將會(huì)發(fā)布一系列指導(dǎo)原則，明確指導(dǎo)企業(yè)應(yīng)該如何操作，這幾乎會(huì)形成一種標(biāo)準(zhǔn)化流程。”張海生透露，實(shí)際上，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）也在積極推進(jìn)類似工作。自去年7月起，其便與國(guó)家藥監(jiān)局、中國(guó)藥品檢驗(yàn)研究院、北京大學(xué)藥學(xué)院、清華大學(xué)以及中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所共同著手，討論制定類器官與器官芯片領(lǐng)域的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

“盡管相關(guān)工作尚未公開，我們也在積極與國(guó)家藥監(jiān)局合作，推動(dòng)此事?！睆埡Ｉ鷱?qiáng)調(diào)，“這一工作的推進(jìn)實(shí)際上需要雙向努力：一方面，更多的企業(yè)能夠提供類器官和AI服務(wù)；另一方面，更多的生物技術(shù)公司或制藥公司愿意采用這些成果向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交，監(jiān)管機(jī)構(gòu)就可以接收到更多的此類數(shù)據(jù)?！睆埡ＩJ(rèn)為，當(dāng)前，F(xiàn)DA的態(tài)度較為激進(jìn)，然而其開放性不容忽視，只要它未曾涉足，其他機(jī)構(gòu)必定不會(huì)率先行動(dòng)。

無(wú)疑，從宏觀趨勢(shì)來(lái)看，當(dāng)下應(yīng)當(dāng)積極接納新技術(shù)。既然人類已廣泛應(yīng)用機(jī)器人，動(dòng)物的替代方案也應(yīng)應(yīng)運(yùn)而生，而非繼續(xù)依賴猴子進(jìn)行藥物試驗(yàn)，這也是科技發(fā)展的必然方向?！爸劣诰唧w是三年、五年還是十年，我相信，隨著更多數(shù)據(jù)被快速累積并提交至監(jiān)管機(jī)構(gòu)，相關(guān)政策的制定步伐也將相應(yīng)加快?！睆埡Ｉa(bǔ)充道。

FDA新政不僅是技術(shù)替代，更是醫(yī)藥研發(fā)范式的根本轉(zhuǎn)變。當(dāng)類器官與AI構(gòu)建起“人體數(shù)字孿生體”，傳統(tǒng)藥研的“試錯(cuò)模式”也將徹底終結(jié)。在這場(chǎng)產(chǎn)業(yè)變革中，中國(guó)企業(yè)能否突破技術(shù)封鎖、建立標(biāo)準(zhǔn)體系，將決定全球醫(yī)藥創(chuàng)新版圖的重新劃分。監(jiān)管信任的建立、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的爭(zhēng)奪以及全球化能力的鍛造，每一個(gè)環(huán)節(jié)都如同生死時(shí)速的較量，而最終的勝利者將塑造并定義未來(lái)十年醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的全新秩序。